Thérapeutiques antisens ciblent Dux4
Les thérapeutiques antisens systémiques inhibant l’expression DUX4 améliorent la fonction musculaire dans un modèle de souris FSHD
Ngoc Lu-Nguyen, Alberto Malerba, George Dickson, Linda Popplewell
Department of Biological Sciences, School of Life Sciences and the Environment, Royal Holloway University of London, Egham, Surrey, TW20 0EX, UK
Publication janvier 2021
Dorénavant, nous savons que l’expression aberrante de DUX4 dans le muscle squelettique cause la détérioration et la faiblesse du muscle dans le cas de la dystrophie musculaire facio scapulo humerale (FSHD). Il a été établi dans cette étude britannique que perturber la fonction de la structure polyadénylation pLAM1 peut empêcher l’expression du DUX4.
L’équipe Britannique a montré des résultats prometteurs utilisant des approches antisens* pour réduire l’expression de DUX4 in vitro et in vivo suivant l’administration intramusculaire locale. Ils ont développé les chimies antisens, et démontrer leur efficacité in vitro. Et pour la première fois, cette technique a été administrée dans un modèle de souris double-transgénique de FSHD.
Après quatre traitements hebdomadaires, les quantités d’ARNm de DUX4 et de gènes cibles ont été réduites de 50 % ce qui a entraîné une augmentation de 5 % de la masse musculaire, une amélioration de 52 % de la force musculaire in situ et une réduction de la fibrose musculaire de 17 %. L’inhibition systémique de DUX4 a également amélioré l’activité locomotrice de manière significative et a réduit le niveau de fatigue de 22%. Dans l’ensemble, les données démontrent que l’approche antisens optimisée peut contribuer au développement futur d’une stratégie thérapeutique pour la FSHD.
Un brevet nommé « Oligonucleotides antisens et utilisations » a été déposé par l’Université Royal Holloway de Londres, Royaume-Uni et l’Institut de myologie, Paris, France. Linda Popplewell et George Dickson sont nommés inventeurs.
*Lorsqu’un gène est connu pour être responsable d’une maladie, il est possible de synthétiser un brin d’acide nucléique (ADN), un oligonucléotide antisens (ASO) complémentaire à l’ARN messager (ARNm) afin de l’inactiver. Le concept d’inhibition de l’expression des gènes par les oligonucléotides antisens, a été introduit en 1978 par Stephenson et Zamecnik.
